研究阐明乳腺脂类分泌新机制

研究解析乳汁“营养不良”原因 对任何一种哺乳动物来说,母亲的乳汁都代表着生命的传承,一旦乳汁出现问题,便等于割断了一条新生儿成长的重要供给线。据世界卫生组织报道,目前全球约有5%的哺乳期妇女有不同程度的哺乳缺陷,了解哺乳缺陷的致病机理具有重大意义。而在这方面,清华大学生命科学学院副院长、生命科学联合中心教授李蓬不久前发表在《自然医学》上的一项成果,或许能带来帮助。一只有力推手脂类是动物乳汁中重要的组成部分。李蓬和她的同事研究发现,成年小鼠母体中一种被称为Cidea基因的缺失,会导致其分泌乳汁中的脂类含量明显下降,严重影响子代小鼠存活。如果成年母鼠缺乏Cidea基因,其乳汁中的脂类含量将减少80%左右,用这种乳汁喂养的小鼠也将在3至4天内死亡,基本不存在例外情况。李蓬说。为什么Cidea基因缺失会导致如此严重的后果?李蓬解释说,乳腺细胞中的脂肪合成后,最初是储存于细胞内的脂滴中,这些脂滴通过XOR等多个蛋白的介导,从细胞中分泌进入乳汁。这就像一粒粒粘在黏膜上的珍珠,要把它们摘下来,就需要一只灵巧的手,而Cidea基因就充当了推手的角色来调节XOR的表达水平。没有了Cidea就没有了这只手,脂肪便只能留在细胞内,无法分泌到乳汁中,造成乳汁营养不良。一次意外发现由于多年来一直从事代谢性疾病的相关科研工作,李蓬和同事很早之前便开始了对Cidea基因的研究,但发现其在乳汁脂分泌过程中的重要作用却是一个意外。那已经是几年前的事了。李蓬笑道,由于研究需要大量Cidea基因敲除小鼠,他们用缺失Cidea基因的小鼠进行交配产生下一代。出乎意料的是:由这些Cidea敲除的实验母鼠生下的第二代在出生后很快就夭折,而野生鼠的后代却活得健健康康。问题出在母亲的身上还是孩子的身上?他们打算找出原因。李蓬及同事先将野生鼠的后代交由Cidea敲除的母鼠喂养,没多久这些幼鼠也死去了;接着他们又将Cidea敲除的母鼠的后代放到野生母鼠身旁,幼鼠却没出有一点问题。看来是母亲的问题。而母鼠与幼鼠的一个重要联系纽带便是乳汁。经过成分分离和检测,他们发现Cidea敲除的母鼠所分泌的乳汁中,蛋白质含量没有变化,但脂肪含量只有野生鼠的20%。通过一系列分子生物学和细胞生物学研究,他们进一步发现Cidea可作为转录调控的辅助因子调节XOR及其他多个基因的表达和乳汁脂肪的分泌。问题找到了。一个空白领域美高梅4858官网,作为一项基础性研究,李蓬团队所取得的成果为此后关于新生儿健康存活及营养干预等领域的研究奠定了理论基础。一个自然而然的问题是,目前该工作是在小鼠身上进行的,所取得的结果对人类会有什么影响?据李蓬介绍,目前他们已经发现,Cidea蛋白同样也存在人的乳汁中,而根据小鼠实验,基本可以推测出Cidea与人类乳汁中的脂肪分泌同样密切相关。李蓬对《中国科学报》记者坦言,目前学术界对于人体乳汁中脂肪的含量与对婴儿发育和成长影响及其机理依然处于空白阶段。人体研究与动物研究有很多不同,我们不能在人类母亲身上做类似小鼠的实验,更不能冒着影响婴儿成长的风险,喂养他们缺脂的乳汁。而要取得进一步进展,还需要更多努力。李蓬说。更多阅读《自然医学》发表论文摘要

研究阐明乳腺脂类分泌新机制 1月15日,来自清华大学生命科学学院、清华-北大生命科学联合中心和新加坡国立大学的研究人员联合在国际权威期刊《自然医学》上发表了题为Cidea is an essential transcriptional coactivator regulating mammary gland secretion of milk lipids的研究论文,对于乳腺脂类分泌的分子机制,以及脂类代谢对于新生儿发育和存活的作用,进行了系统深入的研究。领导这一研究的是清华大学生命科学学院教授、清华-北大生命科学联合中心研究员李蓬。现任清华大学生命科学学院副院长、973蛋白质计划首席科学家。其主要从事细胞程序死亡机制及代谢性疾病如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化等的分子机制研究。曾在Cell、Nature、Nature cell biology等国际顶尖杂志上发表二十多篇有影响力的文章,其中发表在Cell上关于细胞死亡的研究论文被引用近3000次,被选为该领域最有影响力的论文之一。哺乳,作为哺乳类动物的重要特征之一,是一个高度保守的生理过程:母代通过分泌乳汁向子代提供营养,从而保证子代的正常发育与存活。脂类是乳汁中的重要成分,不仅提供了子代生长代谢所需要的能量,其中一些必需脂肪酸及其衍生物还可以作为信号分子,调节子代的发育过程。根据世界卫生组织报道,全世界大概有5%的哺乳期妇女有不同程度的哺乳缺陷,并且这些哺乳缺陷显著影响了新生儿的存活率,以及婴儿早期的智力发育。因此,这一过程的分子机制研究,对于了解哺乳缺陷的致病机理有重大意义,也有助于进一步研究脂类代谢对于新生儿发育和存活的影响,能够指导新生婴儿的哺育,具有重要的营养,健康和医疗应用前景。Cidea 蛋白是CIDE (cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成员之一。李蓬研究组长期从事代谢性疾病如肥胖的发生发展机制以及脂代谢的分子机制研究。她们之前的研究发现,Cidea在成年小鼠的褐色脂肪组织中表达,能够调节机体的脂代谢以及肥胖的发生。在这篇文章中,研究人员在对Cidea基因敲除小鼠进行长期的表型观察分析中发现,母体的Cidea 基因缺失会导致子代在出生3至4天内死亡。进一步研究发现,Cidea在怀孕和哺乳期的乳腺组织中高表达,Cidea基因缺陷会导致乳汁中脂类含量严重下降。对于野生型和Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织进行基因表达分析时发现,Cidea 基因缺失小鼠的乳腺组织中xanthine oxidoreductase 的表达明显下降。XOR 是乳汁脂类分泌所必须的一个因子。与之相一致的是,在乳腺上皮细胞中过表达Cidea 也会诱导XOR 表达增加,进而增加脂类分泌。尽管之前的研究表明Cidea主要存在于脂滴表面,他们出乎意料地发现在乳腺上皮细胞中,部分Cidea可以定位于细胞核中,与转录因子C/EBP 相互作用。最后 , 他们发现,Cidea 可以通过增加C/EBP 和XOR 启动子的相互作用,增加XOR 启动子区域的乙酰化水平,使得HDAC1 从XOR 启动子区域解离。因此,Cidea 可以作为C/EBP 的转录激活子,在乳腺组织中调控脂类的分泌,进而影响子代的存活。上述研究成果阐明了乳腺上皮细胞脂类分泌的新机制,揭示了Cidea的新功能,为脂代谢、哺乳缺陷的致病机理,新生儿健康和存活等领域的研究奠定了理论基础。更多阅读 《自然医学》发表论文摘要

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